MEDICINA QUIRAL:
Introducción
Una reciente estimación sitúa el número de medicamentos recetados en el
mundo en alrededor de 2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos
son sustancias naturales en sí mismas o preparados por modificación
química de productos naturales.
La mayoría de fármacos procedentes de fuentes naturales son quirales y
casi siempre se obtienen como un enantiómero y no como una mezcla
racémica.
Entre 1,300 medicamentos que se producen por síntesis orgánica no son
más de 500 los que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias
eran, con pocas excepciones, preparadas, vendidas y administradas como
mezclas racémicas incluso si la actividad terapécutica deseada residía
en uno solo de los enantiómeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la
eficacia hasta la metodología sintética y la economía, esta práctica
esta sufriendo un rápido cambio y son más y más los medicamentos
sintéticos quirales disponibles en forma enantiomérica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayoría de
procesos biológicos es muy improbable que ambos enantiómeros de un
medicamento quiral exhiban el mismo nivel, o incluso el mismo tipo de
efecto. En caso extremo, un enantiómero tiene el efecto deseado,
mientras que el otro no muestra ninguna actividad biológica.
A diferencia de los fármacos obtenidos de fuentes naturales, los que se
preparan en el laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se
suelen producir y vender como mezclas racémicas. Por ejemplo, el
ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y sólo el enantiómero S
tiene actividad analgésica y antiinflamatoria. El enantiómero R es
inactivo por lo que la forma racémica es simplemente un medicamento que
es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes", aunque en el
organismo se convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin
embargo, la sustancia que se vende con marcas como Advil, Nuprin y
Motrin es una mezcla racémica de R y S.
En este caso, que es relativamente raro, la forma racémica es
simplemente un medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de
"ingredientes inhertes". Los casos reales son más complicados. Por
ejemplo: el enantiómero S es el responsable de las propiedades
analgésicas y antiinflamatorias del ibuprofeno, que se vende normalmente
como mezcla racémica. El 50% del ibuprofeno racémico es el enantiómero
R, que sin embargo no es totalmente desechado, ya que reacciones
catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran parte de él
en (S)-ibuprofeno activo.
Un inconveniente mucho más serio del uso de medicamentos como mezclas
racémicas lo vemos en el caso de la talidomida, que se empleó brevemente
como sedante y contra las náuseas en Europa y Gran Bretaña durante el
período de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las de la
(R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de
actividad biológica muy diferente y se vio que era la responsable de los
aproximadamente 2,000 casos de graves defectos en niños nacidos de
mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antiobiótico aislado del moho
Penicillium, tiene la configuración 2S, 5R, 6R. Su enantiómero, que no
existe en la naturaleza, pero que se puede preparar en el laboratorio,
carece de actividad biológica.
Sintetizar y administrar un enantiómero que no sirve para determinada
función no sólo es un desperdicio desde el punto de vista químico, sino
que se conocen muchos ejemplos de que la presencia del enantiómero
"malo" es una mezcla racémica que puede afectar la capacidad del
organismo para utilizar al enantiómero "correcto", o bien tiene efectos
famacológicos indeseables. Por ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno
en la mezcla racémica, desacelera mucho la rapidez con que actúa el
enantiómero S, desde 12 hasta 38 minutos.
Para evitar este problema, las empresas farmacéuticas están inventando
métodos para la llamada síntesis enantioselectiva, que les permita
preparar un enantiómero y no una mezcla racémica. Ya se han desarrollado
métodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en
Europa. No tardará en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas
famosos alabando las ventajas de los fármacos quirales.
Estas investigaciones básicas dirigidas al conocimiento de los factores
que controlan la estereoquímica de las reacciones químicas ha conducido a
nuevos métodos sintéticos que permiten preparar moléculas quirales en
forma enantioméricamente pura. Reconocido esto, la mayoría de compañías
farmacéuticas han examinado sus fármacos existentes para ver cuáles de
ellos eran los mejores candidatos para la síntesis de un único
enantiómero, y cuando preparan un nuevo medicamento, diseñan sus
síntesis de manera que se obtenga el enantiómero deseado.
En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) publicó una guía
que animaba a eso como principio, pero dejaba abierta la puerta para
aprobar nuevos medicamentos como mezclas racémicas cuando lo
justificasen circunstancias especiales.
Un incentivo para desarrollar versiones enantioméricamente puras de
medicamentos ya existentes es que a través del aumento de la efectividad
o de un nuevo método de producción pueden ser normalmente protegidas
por patente de forma separada del medicamento original. Así, el
monopolio temporal que la ley de patente contempla como esencial para
fomentar la innovación puede extenderse por la transformación de un
medicamento quiral con éxito, pero racémico, en una versión
enantioméricamente pura.
Otros ejemplos
Dexfenfluramina
Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y
removido del mercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.
La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del
neurotransmisor serotonina desde las células del cerebro y también
inhiben su recaptación. Actúan en el hipotálamo disminuyendo la ingesta
alimentaria, por estimular la saciedad.
La fenfluramina es una mezcla racémica y la forma dextro
(dexfenfluramina) parece ser la forma activa en la supresión del
apetito.
Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas
noradrenérgicas, observándose en algunos casos diarrea y aumento de
movimientos intestinales.
La dexfenfluramina podría ocasionar somnolencia que desaparece con el
tiempo y también se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se
suspende en forma abrupta.
Existen dos complicaciones que producen preocupación. La primera es
que su empleo se ha asociado a hipertensión pulmonar primaria (un caso
en un millón de pacientes tratados), que puede ser reversible. La
segunda es una potencial neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se
demostró en monos y ratas utilizando dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no
habiéndose comunicado con dosis más bajas, las cuales aún eran mayores
que su equivalente en humanos.
Epinefrina
La inyección de epinefrina se usa para tratar las reacciones alérgicas
potencialmente mortales causadas por las picaduras de insectos,
alimentos, medicamentos, látex y causas de otro tipo.
Los síntomas de una reacción alérgica incluyen resoplo, disnea
(problemas para respirar), presión arterial baja, urticarias, prurito,
inflamación, retortijones, diarrea y pérdida del control de la vejiga.
La epinefrina pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes
simpaticomiméticos. Funciona al relajar los músculos en las vías
respiratorias y tensando los vasos sanguíneos.
Efedrina y Pseudoefedrina
La efedrina y la pseudoefedrina difieren únicamente en sus centros
quirales, pero esto incide en un comportamiento fisiológico y químico
diferente.
La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la pseudoefedrina como descongestionante.
El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibió la
venta de Efedrina, Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus
principios activos efedrina, debido a que han sido vinculadas a una
serie de muertes y a nocivos efectos secundarios. El secretario de Salud
Pública Tommy Thompson dijo que "en base a la mejor evidencia
científica" su departamento difundirá un alerta a los consumidores
explicando los peligros de la efedrina y enviará circulares a los
fabricantes para que cesen de vender el producto. La FDA publico una
alerta al comnsumidor.
La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU
es el estudio de 16,000 casos que en febrero de 2003, la Corporación
Rand, reveló, en el que se registraron efectos secundarios por el
consumo de efedrina. El estudio incluye dos muertes, cuatro ataques
cardíacos, nueve derrames cerebrales y cinco casos psiquiátricos. Es
llamativo que el secretario de salud de EEUU haya dicho: "No quiero que
ninguna persona use efedrina creyendo que de esa manera perderá peso".
La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es
consumida por deportistas y personas que quieren mantener un estado de
energia. La venta de efedrina por internet, en gimnasios, y en revistas
de fitness, supera ampliamente a las prescripciones para obesidad.
Hay alguna discrepancia con las publicaciones del secretario de salud
de EEUU que no toma en cuenta los numerosos estudios cientificos que
demuestran que la asociacion efedrina-cafeina produce un notable
descenso de peso sin mayores efectos adversos. Ciertamente, la efedrina
aumenta la presión sanguínea y causa tensión excesiva en el organismo
dependiendo de la dosis, razon por la que las dosis deben ser
prescriptas y controladas por un medico.
Saquinavir
El Saquinavir (marca comercial FORTOVASE) es un inhibidor de proteasa
(las proteasas son basicamente proteínas que rompen otras proteínas) del
HIV, tiene 6 carbonos quirales y por lo tanto, 64 isómeros posibles.
Los inhibidores de proteasa son una nueva clase de drogas que trabajan
bloqueando la proteasa del HIV. Una vez que esta bloqueada la proteasa,
el HIV hace copias de si mismo que no pueden infectar otras células.
Los inhibidores de proteasa parecen ser menos tóxicos y tienen menos
efectos secundarios que otras drogas.
El Saquinavir un polvo blanco a blancuzco e insoluble en medio acuoso a 25°C.
Viracept
El Nelfinavir (marca comercial Viracept) es otro de la nueva clase de drogas anti-HIV llamado inhibidor de proteasa.
Los inhibidores de proteasa son una parte clave en lo que se denomina
tratamiento combinado, o sea, la combinación de una serie de fármacos
que actuan conjuntamente para mantener su VIH bajo control. Los
medicamentos para el VIH no curan ni previenen la propagación del virus
Ketoprofeno
El ketoprofeno es un inhibidor de la biosíntesis de prostaglandinas.
Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamación y contracciones, todos
síntomas causados por la artritis. También se usa para aliviar otros
tipos de dolor, incluyendo los dolores musculares y menstruales, y el
dolor después de una operación quirúrgica, trabajo dental o parto. :
El isómero (S)- es un analgésico llamado "droga antiinflamatoria no esteroidal".
El isómero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la enfermedad periodontal.
Fluoxetina
La fluoxetina (Prozac) se usa para tratar la depresión, el desorden
obsesivo-compulsivo, algunos trastornos relacionados con los hábitos
alimenticios y los ataques de pánico. La fluoxetina (Sarafem) se usa
para aliviar los síntomas del trastorno dispórico premenstrual,
incluyendo los cambios en el estado de ánimo, irritabilidad, hinchazón
abdominal y la sensibilidad de los senos. La fluoxetina pertenece a una
clase de medicamentos llamados inhibidores selectivos de recaptación de
serotonina. Funciona al aumentar la cantidad de serotonina, una
sustancia natural en el cerebro que ayuda a mantener el equilibrio
mental.
Allegra
La combinación de fexofenadina (nombre comercial Allegra-D) y
pseudoefedrina se usa para aliviar la fiebre del heno y los síntomas de
las alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestión nasal; picazón
en la garganta; y enrojecimiento, picazón y lagrimeo de los ojos. La
fexofenadina pertenece a una clase de medicamentos llamados
antihistamínicos. Funciona al bloquear la histamina, una sustancia en el
cuerpo que causa los síntomas relacionados con las alergias. La
pseudoefedrina pertence a una clase de medicamentos llamados
descongestionantes. Funciona al secar las vías nasales.
albuterol
El componente activo de esta formulación es el albuterol racémico.
El albuterol es utilizado para prevenir cuando hay dificultades
respiratorias debido al asma, bronquitis crónica, enfisema y otras
enfermedades pulmonares.
Este es un tipo de medicamento de los llamados "beta antagonistas".
También se utiliza para prevenir broncoespasmo durante el ejercicio.
Los nombres comerciales utilizados han sido Ventolin, Proventil, Salbutamol, o Volmax. aprobados por la FDA en 1982.
Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA,
USA., han indicado claramente la mayor efectividad de uno de los
isómeros llamado levalbuterol en comparación con la mezcla racémica.
Esta publicación fue presentada en "The National Library of Medicine" en
enero de 2003.
El albuterol racémico es una mezcla 50:50 del isómero (S)- y
(R)-albuterol. Sepracor Inc. ha descubierto un nuevo medicamento para la
prevención del broncoespasmo llamado Xopenex, eliminando el (S)-isómero
Mecanismo de acción de las drogas quirales
Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del
desarrollo de nuevas drogas y en cuanto a su mecanismo de accion, que la
mayoría de ambientes biológicos consisten en moléculas enantioméricas
(aminoácidos, nucleósidos, carbohidratos y fosfolípidos son moléculas
quirales) esto hace que tenga sentido de que las drogas desarrolladas
deban ser también quirales.
Recientemente, la FDA estodounidense (U.S. Food and Drug
Administration) estableció nuevas guías para la prueba y
comercialización de los fármacos quirales. Tras revisar estas guías,
diversas comañías farmacológicas decidieron desarrollar únicamente los
enantiómeros puros de los nuevos fármacos quirales. Además de la presión
regulatoria, hay diversas consideraciones respecto a las patentes.
Aunque una compañía tenga patentes para un fármaco racémico, a mendo es
posible que se acepte el registro de una nueva patente para alguno de
sus enantiómeros.
Antes de administrar una droga ésta pasa por una serie de etapas antes de ejercer su actividad.
La razón para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de
las drogas es una interacción de tres puntos entre el sustrato y el
sitio activo del receptor o sitio activo de una enzima, respectivamente.
Ejemplo: Sólo el (-) enantiómero de la epinefrina tiene un grupo -OH
en el sitio de unión, por lo que tiene una mayor actividad biológica.
Quizá, los ejemplos más evidentes de quiralidad en las moléculas
biológicas son las enzimas, y todas ellas poseen diversos centros
estereoméricos. Como ejemplo mencionaremos la quimotripsina, enzima que
se encuentra en el intestino de los animales y cataliza la digestión de
las proteínas. La quimotripsina posee 251 centros estereoméricos. El
número máximo de estereoisómeros posible es 2251, el cual es un número
inusitadamente grande, y que se encuentra más allá de nuestra
comprensión. Afortunadamente, la naturaleza no desperdicia su preciosa
energía y sus recursos de manera innecesaria, y un organismo dado sólo
produce uno de estos estereoisómeros. Como las enzimas son sustancias
quirales, la mayoría de ellas producen o reaccionan con sustancias
acordes con sus requerimientos estereoquímico.
Síntesis Asimétrica
El 10 de octubre del 2001 se anunciaron los premiados con el Nobel en
Química. Una mitad de los 950 mil dólares será compartida por el
estadounidense William S. Knowles, investigador veterano de la empresa
Monsanto, y el profesor Ryoji Noyori, de la universidad japonesa de
Nagoya, por sus descubrimientos en las reacciones de
hidrogenación asimétrica catalítica. La otra mitad del premio la ganó el
norteamericano K. Barry Sharpless, profesor del Instituto de
Investigación Scripps, por su investigación en las reacciones
catalíticas de oxidación asimétrica.
Estos descubrimientos han tenido un gran impacto en la obtención
industrial de medicamentos que ahora pueden ser producidos en cantidades
de cientos de toneladas en una sola de sus dos formas posibles, derecha
(R) o izquierda (S), como explicaré adelante. La ventaja de esta
producción de medicamentos puros es que disminuye al 50 % la cantidad de
principio activo que se administra y con ello los posibles efectos
colaterales, pues la segunda forma puede ser inactiva y en algunos casos
hasta contraproducente y tóxica.
La separación, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos
enantiómeros es un proceso difícil y caro. Por esa razón es de la mayor
importancia que al producir una substancia se obtenga
directamente en una sola forma quiral. La oficina de drogas y alimentos
de los Estados Unidos exigió en 1992 que a partir de esa fecha los
medicamentos se deberían administrar sólo en la forma enantiomérica
activa para disminuir los efectos tóxicos y colaterales en los
pacientes.
Esto generó una gran inquietud industrial para desarrollar y utilizar
métodos químicos que generaran de manera selectiva el enantiómero
requerido.
En muchos casos, para que las reacciones químicas ocurran hay que
suministrar energía, casi siempre por calentamiento. Suministrar energía
redunda en un proceso difícil y caro, por eso los químicos han buscado
la utilización de agentes químicos que faciliten las reacciones
disminuyendo la energía que necesitan y haciendo que los procesos sean
lo más completos posibles. Esto es lo que se conoce como catálisis. Para
que los catalizadores sean realmente útiles necesitan actuar en
concentraciones pequeñas y no deben ser consumidos en la reacción. Los
catalizadores tienen la virtud de hacer los procesos químicos más
eficientes, selectivos y baratos. Los catalizadores para
transformaciones asimétricas no solamente hacen las reacciones más
eficientes sino que conducen únicamente a una de las dos formas
enantioméricas de las substancias. Esto tiene aplicación no sólo en la
preparación de medicamentos sino también en la elaboración de
substancias bioquímicas, pesticidas, colorantes, pigmentos,
aromatizantes, cristales líquidos, materiales para la óptica no lineal y
polímeros. El trabajo realizado por los tres químicos premiados ha
permitido el desarrollo industrial de estos procesos y por lo tanto su
merecido reconocimiento.